Red Dead Redemption tiene lugar en 3 regiones distintas del sudoeste estadounidense y México. New Austin es el último bastión de la frontera estadounidense y está repleto de asentamientos y fuertes. Al sur de la frontera se encuentra la provincia mexicana de Nuevo Paraíso, donde se está cocinando una guerra civil. La región de West Elizabeth, situada más al norte, es donde se encuentra la ciudad de Blackwater, que se está modernizando a un ritmo frenético.